* ¿Hasta qué punto estamos en la búsqueda del santo grial que detenga el envejecimiento y nos ofrezca una opción de tratamiento adecuada para la vejez?
WASHINGTON, 12 de agosto de 2026.- El envejecimiento se asocia a un deterioro progresivo de la función de los órganos, lo que hace a las personas mayores más susceptibles al desarrollo de enfermedades, seguidas de una posible muerte debida a los retos cotidianos. Los mecanismos degenerativos subyacentes al envejecimiento son mecanismos celulares que López-Otín ha descrito como un sello distintivo del envejecimiento. Recientemente, actualizaron sus nueve sellos anteriores a doce sellos del envejecimiento, que incluyen inestabilidades genómicas, desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis, macroautofagia alterada, sensibilidad desregulada a los nutrientes, disfunción mitocondrial, senescencia celular, comunicación intercelular alterada, inflamación crónica, disbiosis y agotamiento de las células madre. Una característica central es la senescencia celular y los procesos que la acompañan, descubiertos hace más de 60 años por Hayflick y Moorehead. Observaron que los fibroblastos humanos primarios en cultivo tienen un número limitado de repeticiones antes de entrar en un estado irreversible de detención del crecimiento celular. Desde entonces, la senescencia se ha convertido en un tema y un nuevo campo de investigación para comprender los mecanismos subyacentes y allanar el camino a enfoques farmacéuticos para prevenir y tratar las enfermedades relacionadas con la edad.
Varios signos de envejecimiento están asociados a las enfermedades pulmonares crónicas más mortales: EPOC, FPI y cáncer de pulmón. La acumulación de células senescentes se considera una de las principales causas de la disfunción de los órganos en la vejez y del desarrollo de estas enfermedades. La senescencia celular es una detención irreversible del crecimiento que se produce tras un cierto número de repeticiones en el ciclo celular o debido a factores exógenos como el estrés. Se caracteriza por el hecho de que la reentrada en el ciclo celular y, por tanto, la capacidad de proliferación es irreversible. La detención del crecimiento puede estar causada por el acortamiento de los telómeros durante cada replicación o por daños inducidos en el ADN debidos al estrés u otros factores. Los telómeros son los extremos de los cromosomas que no contienen información genética codificada pero tienen una función protectora.
La enzima telomerasa, responsable del mantenimiento de los telómeros, es a menudo el blanco de mutaciones y el patomecanismo de ciertas enfermedades, entre ellas las pulmonares crónicas como la FPI. Los defectos en el proceso de reparación del ADN y las inestabilidades genómicas, junto con el acortamiento de los telómeros relacionado con la edad, contribuyen al daño genético, otro sello distintivo del envejecimiento. El daño en el ADN causado por el acortamiento de los telómeros activa la vía supresora de tumores p53 a nivel celular. Entre los factores que contribuyen a la senescencia se encuentran el estrés celular, la radiación ionizante, las terapias citotóxicas y las mutaciones somáticas que conducen a la activación de la vía de señalización p16. La activación de las vías de señalización de p53 y p16 conduce a la inducción de p21, un marcador de senescencia, y por tanto a la detención del ciclo celular. Una célula senescente se caracteriza por la secreción de citoquinas proinflamatorias y el fenotipo secretor profibrótico asociado a la senescencia (SASP), a través del cual la célula media sus funciones célula-externo. El SASP se compone de varias citoquinas y mediadores inflamatorios que actúan como mensajeros de señalización. Uno de ellos es el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). El TGF-β induce la senescencia en las células circundantes a través de la secreción paracrina, lo que conduce a la remodelación del tejido. Además, el SASP recluta células inmunitarias como macrófagos, neutrófilos, células asesinas naturales (NK) y células T, lo que conduce a la eliminación de las células senescentes por fagocitosis y apoptosis, una muerte celular programada. En conjunto, esto conduce al agotamiento de las células madre y a la inflamación crónica. Los cambios epigenéticos y relacionados con la edad en el comportamiento de crecimiento intrínseco de las células y la comunicación intercelular también podrían contribuir al agotamiento observado de las células madre y provocar un deterioro de la función regenerativa de todo el cuerpo humano.
En resumen, el sistema inmunitario que envejece no consigue eliminar eficazmente las células senescentes, lo que conduce a un aumento de su número y acumulación. Las características y los cambios del envejecimiento descritos anteriormente también se aplican al sistema inmunológico. Estudios recientes han sacado a la luz varias características del sistema inmunitario que envejece. Un aspecto clave es el fenómeno de la “inflamación”. Como descubrió Claudio Fransceschi en 2000, el envejecimiento provoca una inflamación crónica constante y de bajo grado, que se caracteriza por un aumento de los marcadores inflamatorios en el torrente sanguíneo. Otro cambio significativo en la vejez es la regresión del timo, que conlleva un cambio en la composición celular. Esto conduce a una producción reducida de linfocitos T en el timo, pero también a un número reducido de linfocitos B en la médula ósea y a una disminución de células T ingenuas frescas. Además, los linfocitos maduros son menos funcionales y las células T están menos activadas. Como resultado, la función del sistema inmunitario adaptativo disminuye considerablemente. La estimulación antigénica prolongada por factores ambientales y patógenos con el aumento de la edad puede estimular aún más el sistema inmunitario mediante la activación constante de los macrófagos, lo que conduce a un estrés crónico y a un estado inflamatorio. Además, la función de las células individuales se deteriora con la edad. Los macrófagos tienen una capacidad fagocítica reducida, mientras que las células presentadoras de antígenos tienen una capacidad reducida debido a la menor expresión de correceptores y moléculas MHCII, que son cruciales para reconocer los patógenos invasores y eliminar la función de unión. Esta constatación relativamente reciente de cómo el sistema inmunitario contribuye al proceso de envejecimiento ha dado lugar a muchas preguntas sobre su comprensión, pero también sobre posibles intervenciones y a una cantidad considerable de investigaciones en curso
Sin embargo, es importante comprender que la senescencia es un fenómeno natural y necesario. Al alertar al sistema inmunitario para que elimine las células senescentes, se previene la inestabilidad genómica y la acumulación de daños en el ADN. La activación de ciertos oncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores inducen la senescencia. En este contexto, la senescencia inducida por oncogenes actúa como supresor tumoral al promover la eliminación de tumores y evitar así la acumulación de células senescentes y la posible aparición de disfunciones orgánicas. La senescencia ya está presente en los pulmones inmediatamente después del nacimiento y desempeña un papel central en el desarrollo postnatal de los pulmones. Sin embargo, con el aumento de la edad, el equilibrio entre la acumulación y la degradación de las células senescentes cambia.
El envejecimiento provoca diversos cambios, entre ellos modificaciones en la composición celular de los pulmones. En particular, se observa una disminución del número de células epiteliales alveolares y un aumento de fibroblastos y células endoteliales. Estos cambios van acompañados de un agrandamiento de los alvéolos, una reducción de la elasticidad pulmonar y un engrosamiento de las paredes de las vías respiratorias pequeñas, lo que conduce a una reducción general de la capacidad pulmonar. Estos cambios se atribuyen al agotamiento de las células madre pulmonares y a una composición alterada de la MEC. Una mayor predisposición a la neumonía en la población anciana se ha explicado por una menor depuración mucociliar y una menor frecuencia de batido de los cilios del epitelio ciliado respiratorio de las vías respiratorias, que desempeña un papel central en la eliminación de patógenos
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